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不可多得的好文章!中国与国外bob电竞登录添加剂的比较研究

爱畜牧2020-04-27 22:19:23

这是篇很长的技术综述性文章,该文把中国和国外在bob电竞登录添加剂上的产业、技术、发展方向等进行了详细认真的分析。是篇不可多得的好文章。只是我无法查找到该文作者,在此向该文作者的辛苦工作表示敬意。


一、bob电竞登录添加剂科技水平比较


(一)bob电竞登录添加剂产业发展的国民经济意义


目前,世界各地区bob电竞登录添加剂产量分布北美约34.8%,西欧约21.3%,东欧、俄罗斯约13.5%,亚洲11.4%,中美洲11.1%,日本6.1%。世界各国bob电竞登录添加剂总量中营养性添加剂占55%~60%,兽药占30%~35%,生物制品占10%~15%。美国bob电竞登录添加剂年消费量650万t,欧共体560万t。2008年中国添加剂预混料约500万t,产值约300-400亿元。


bob电竞登录成本占养殖业成本三分之二,bob电竞登录核心技术是添加剂技术,生物技术是添加剂技术核心之一。因此,研制能促进动物生产性能、安全无害的新添加剂一直是畜牧业和bob电竞登录业的优先课题。近年中国bob电竞登录添加剂产业发生质的变化,主流产品基本实现了国产化,由进口国成为出口国;添加剂主流发展趋势由一系列生物技术新产品所组成,包括抗生素替代品、bob电竞登录酶制剂、微生态制剂、植物提取物、发酵bob电竞登录、转基因饲用作物等。值得指出的是:


(1)我国bob电竞登录酶制剂产业虽起步于1990年,但12年来取得了长足进步,作为第一bob电竞登录酶的国产转基因植酸酶从研发、生产、应用到出口贸易都赢得了与国外产品比肩共进的可喜局面;


(2)新世纪初仅用3-5年时间就实现了第一饲用氨基酸即赖氨酸从进口国到出口国的转变,这两个典型产品的巨大进步说明我国生物bob电竞登录添加剂行业的科技贡献和产品科技含量都达到一个新的水平和阶段,具有标志性的里程碑意义;


(3)植物提取物是重要的bob电竞登录用抗生素替代品之一,植物源性的中草药是我国具有数千年开发应用历史的国粹,至今依然具有植物种质资源、方剂配方、临床应用千年历史的国际优势,短板在机制研究和分离工程方面。


中国在这三大添加剂产品方面的相对优势分别反映了我国技术研发的国际水平、产业发展的国际实力和悠久厚实的文化特色,是为“三优”。除了以上三个代表性亮点外,我国bob电竞登录添加剂产品核心技术在宏观面上与发达国家比还存在明显差距,是为“一忧”。


下文以“三优一忧”为主线简要描述了生物bob电竞登录添加剂技术发展的国内外现状,提出了“为适应健康、安全与环保等新经济发展要求,急需采用最新科技尤其是生物技术进行bob电竞登录添加剂创新研发,以保障我国bob电竞登录产业可持续发展”的对策。


(二)五大生物bob电竞登录添加剂产品的国内外技术研发情况


随着bob电竞登录添加剂向高效、安全、环保、多功能方向发展,采用现代生物技术等高新技术研制对动物具有特定生物学活性和功能的新型安全添加剂---包括饲用氨基酸、饲用活性肽、饲用酶制剂、微生态制剂和植物提取物等五大类---已成为当前生物bob电竞登录添加剂技术发展的主要趋势。


1、国外生物bob电竞登录添加剂技术研发情况


以基因工程、蛋白质工程和代谢工程为核心的现代生物技术已成为新世纪生物bob电竞登录研制的主流技术。上世纪八、九十年代,以基因工程和蛋白质工程等高技术成果在酶制剂领域实现产业化和氨基酸基因工程菌研制成功并实现产业化都是具有划时代意义的成果。目前,发达国家基本实现了主要饲用氨基酸和酶制剂基因工程化技术;抗菌肽研制核心技术还是基因工程和生化工程技术,其在微利bob电竞登录工业中成功应用的关键在于如何降低成本、筛选更高效广谱或者特效抗菌而且安全的新产品,这是横贯多个学科与领域的国际研究热门,其瓶颈技术的突破尚须假以时日,达至实用还有相当距离。而代谢工程研究远比基因工程和蛋白质工程要高级、复杂和困难得多,具有重要方法学意义。随着现代分离技术、组合化学、代谢组学、药理学与中药学的结合应用,植物提取物在替代bob电竞登录用抗生素中将发挥重要作用。


(1)bob电竞登录用氨基酸研发主流趋势


上世纪60年代后期氨基酸开始用于bob电竞登录添加剂。目前用于bob电竞登录添加剂的有赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸7种氨基酸。其中以赖氨酸和蛋氨酸为主,占bob电竞登录用氨基酸90%以上;其次是苏氨酸和色氨酸。赖氨酸是世界氨基酸产业中仅次于谷氨酸的第二大氨基酸、是bob电竞登录工业中的第一大氨基酸。随着饲养业技术水平的提高以及大豆面积增长有限以及动物性蛋白bob电竞登录禁用,赖氨酸消费将保持5—8%的年均增速。赖氨酸依靠微生物发酵方法生产,上世纪世界赖氨酸生产技术和产量由国外大企业垄断,如美国ADM、日本Ajinomoto(味之素)、日本KyowaHakko(协和发酵工业珠式会社)等公司。蛋氨酸依靠化学方法生产,主要集中在法国Rhone-Poulenc、德国Degussa和美国Novus等公司,约占世界产量90%。苏氨酸生产技术和市场基本被德国Degussa公司和日本Ajinomoto公司所控制。


目前全球赖氨酸总产能50万t/年,国际赖氨酸消费量40余万t/年,产能略显过剩。其中,中国和美国是世界上赖氨酸的消费大国,年消费量在28和11万t以上。近年美国赖氨酸消费保持年均增速约15%,西欧赖氨酸年消费量近8万t、年增速5%以上。东南亚地区是近些年赖氨酸年消费量6万t,增速强劲。国际赖氨酸生产大户有:中国大成、日本味之素和美国ADM公司,产能分别为30、24和12万t/年。由于需求的持续增长,国际大公司都在扩建或建设新的生产装置,如德国Degussa新建了一套年产7.5万t的生产装置;日本拥有先进的赖氨酸生产技术,在世界各地建有多家赖氨酸合资生产企业,在全球赖氨酸市场举足轻重。由于海外比日本本土生产成本低30—40%,因此海外工厂不断扩大。世界蛋氨酸总产能将达到110万t/a左右,但产量不会超过70万t,世界蛋氨酸市场将明显供过于求。


目前,这些世界氨基酸生产巨头在应用基因重组技术生产氨基酸研发工作方面走在世界前列,如日本三井化学公司采用工程菌生产L-色氨酸和苏氨酸;日本味之素公司利用基因重组技术生产L-苏氨酸等新产品;日本的协和发酵采用基因重组技术开发药物中间体-羧基脯氨酸;美国ADM公司利用基因重组工程菌生产的苏氨酸、色氨酸已进入日本市场。


国际氨基酸生产技术发展呈如下态势:


①构建高产氨基酸微生物代谢工程菌,通过重组DNA技术改变代谢途径分支点上的流量或引入新的代谢步骤与管径构建新的代谢网络,得到性能优良的氨基酸生产菌株。25年前,前苏联苏氨酸基因工程菌研制成功和产业化开创了氨基酸技术新纪元,目前日本、美国都拥有采用工程菌生产L-色氨酸、苏氨酸和色氨酸的技术,这代表着bob电竞登录氨基酸技术发展主流方向;


②代谢工程研究比基因工程研究要复杂得多,已建立了一系列特异性研究手段,包括定点突变,插入失活及计算机分子空间构象模拟等手段,揭开了许多关键酶如何受反馈抑制的谜底,会推动氨基酸代谢工程取得突破进展;


③生物化工技术在氨基酸工业中应用有力地推动了氨基酸工业的技术进步,许多大型企业如杜邦、孟山都、拜耳、陶氏化学都在投巨资进行生物化工技术研究,其中先进的现代化产物分离提取技术也是影响生产成本的重要元素;


④应用生物技术培育bob电竞登录专用作物作为作物科学一个新的分支学科值得注意;


⑤最后一条就是氨基酸作为次生代谢产物其技术研发绝对是一个长线项目,需要长期的积累和沉淀形成优势。


(2)bob电竞登录酶制剂技术研发情况


20世纪40年代,微生物α-淀粉酶的液体深层发酵技术实现了工业化生产以来,酶制剂产业已形成一个富有活力的高技术产业。1975年Kemin公司首先推出了世界上第一个商品饲用酶制剂。30年来国外开发的饲用酶制剂至少10多种,如植酸酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶等,欧洲95%以上bob电竞登录都添加酶制剂。2003年世界工业酶制剂总产值21亿美元,其中诺维信酶产品占44%为9.24亿美元,诺维信bob电竞登录酶制剂产品产值占该公司总酶制剂产品产值11%为1.03亿美元,占全球bob电竞登录酶制剂产值2.27亿美元的45%,1995年在天津设立的酶生产车间和在北京设立的研究院代表了世界最高的酶生产技术和研发水平。bob电竞登录酶市场发展趋势和前景吸引了许多研究机构和公司涉足bob电竞登录酶领域,其他从事bob电竞登录酶研究和生产的公司还有美国Genecor公司(4200万美元)、德国BASF公司(936万美元)、瑞士Roche公司、瑞士Novartis公司、美国DuPont公司等,各自都以自己的核心竞争力而占据世界酶领域一席之地。尽管bob电竞登录酶制剂开发应用只29年历史,但现已成为世界工业酶产业和bob电竞登录添加剂产业中增长最快的部分。统计资料显示,近5年饲用酶市场产值年增长率11%,预计到2010年bob电竞登录用酶的世界市场产值将达到8亿美元。


目前世界酶制剂年产值25亿美元,世界bob电竞登录酶制剂产值占10%为2.5亿美元。推算目前世界70%配合bob电竞登录(4.2亿t)添加0.2%酶制剂计算所需bob电竞登录酶的潜在总量为84万t,产值8亿美元,尚有5.5亿美元的增长空间。未来10年(2009-2019)按翻倍后的12亿t配合bob电竞登录中70%添加0.2%酶制剂和7,500元/t计,预期世界bob电竞登录酶潜在年总需求量168万t,产值15.75亿美元。目前世界酶制剂总产值中bob电竞登录酶占10%,其它工业用酶增长相对稳定,bob电竞登录酶7年来年增长率均在10%以上,是同期世界酶制剂产业分支中发展最快最大的贡献者。有理由给予bob电竞登录酶前途良好预期。


20世纪90年代以基因工程和蛋白质工程为代表的新技术在酶制剂领域的成功应用,有力推动了酶制剂研发技术和产业发展。目前国际酶制剂工业技术发展有以下特点:


①性质优秀的目标酶基因的克隆和表达,随着越来越多的物种基因组的物理图谱和DNA测序的完成和DNA重组技术的完善,以及各种蛋白质结构和功能关系数据的积累,人们在很大程度上能突破天然酶缺陷的限制,通过克隆和改造各种功能基因使其在微生物中高效表达,再通过优化发酵获得廉价优质产品。国外利用转基因体高效生产饲用酶制剂比例越来越大。


②酶的遗传修饰,这方面主要特点有二,一是多位点定点突变技术,定点突变是蛋白质工程中采用的重要技术之一,但以往一般每次只能引入单点突变,突变效率较低,所以对多点突变技术研究成为热点。二是酶定向进化技术,通过多代遗传将突变积累起来,可以较好地拓展酶的功能。其利用的主要原理有基因嵌合酶、易错PCR及DNA体外随机拼接技术。利用酶的定向进化技术对酶基因进行遗传修饰可能获得具有特殊性能的突变酶及突变菌株。


③酶的遗传设计,基因工程的飞速发展为异源蛋白质表达提供了有力手段,应用组建蛋白质结构的新方法能获得自然界并不存在的具有全新结构和功能的蛋白质。蛋白质全新设计过程是:先确定设计目标和初始序列,经过结构预测和建模,对序列进行初步修改,然后进行酶基因表达或多肽合成,再经过结构功能检测结果指导修改原先设计。蛋白质全新设计处在探索阶段,其应用前景非常诱人。


(3)饲用肽类产品发展情况


bob电竞登录用活性肽依据其功能,可分为生理活性肽、抗氧化肽、调味肽、营养肽等。国内外在饲用生物活性多肽研发方面投入力量最大的是抗菌肽和营养寡肽。关于bob电竞登录用肽产品研发和产品生产在世界范围内乏善可陈,绝大多数基因工程肽还在实验阶段、还远没达到规模生产和应用阶段,新药领域相关研究方法和成果可直接用作饲用肽类产品,少数人药用产品因成本限制短期内无法推广到bob电竞登录工业领域。目前,商业化饲用活性肽生产仅见美国奥特奇公司生产的产品技术含量不高的UP1672系列生物肽粗品,这些产品在北美国家仔猪日粮中已使用10多年,迄今并没有严格意义上的bob电竞登录用肽类产品问世。


毫无疑问,bob电竞登录用活性肽应用前景和潜力看好,从短期看,寄希望于抗菌肽以替代品bob电竞登录用传统抗生素既不现实,也还有不少理论问题有待明确,因此当下明确肽类产品现实的bob电竞登录应用目标和对应的研究思路十分重要,还需要理性区分旨在促进消化的蛋白酶解产生的肽类混合物与结构功能明确的单一肽,这是具有不同性质、不同作用、不同层次、不同科学含义的两类产品。位于旧金山的Genencor-DaniscoDivision研发中心无疑是这一领域的领先者。从1980年代初发现第一个抗菌肽至今近卅年,新发现的抗菌肽已经超过1千种,发表的相关论文数以千计,迄今从中成功开发的人药用抗菌肽不过3-4种,这足够说明了抗菌肽产业化的真实难度;另外关于肽的国际会议、区域性、国家性专业会议的高频度和大规模预示bob电竞登录用肽瓶颈技术的突破性成就需要先导学科、基础学科的前行铺垫解决面上和上游基本难题,bob电竞登录用肽的问题远远不只是属于bob电竞登录领域,因此bob电竞登录用肽类产品的产业化任重道远。


国际bob电竞登录用活性肽的技术发展趋势如下:


①开发新的活性肽资源,包括充分利用动、植物、海洋生物、微生物资源,开发昆虫活性肽等;


②利用现代生物技术进行活性肽的生产和改进:如在抗菌肽的研究与开发上,利用DNA重组等技术,将编码某种抗菌肽的基因整合到某些生物体内,通过生物细胞的发酵或培养来直接表达出目的抗菌肽,实现其大规模低成本生产;通过基因定位诱变的手段对天然活性肽结构进行改造,获得具有新的性质的活性肽;将具有不同功能的多肽融合形成具有多重功能的嵌合活性肽;将组合化学、后基因组学、生物信息学以及高通量筛选等技术相结合,开发出具有目标性状的新型活性肽,这将是bob电竞登录用活性肽的重要途径;


③特殊肽表达系统的构建,一些公司如Genencor-ADaniscoDivision具有重要商业价值目的的肽表达系统工作其实无法从文献中获得;


④转基因肽表达产物的分离纯化研究;


⑤bob电竞登录用肽产品的药理学与毒理学研究;


⑥bob电竞登录用肽产品的结构功能关系研究。


(4)微生态制剂技术研发情况


微生态制剂是主要的bob电竞登录抗生素替代品之一。但是由于产品的复杂性和研究难度目前在研究和产业化方面都不令人满意,远没有发挥应有的作用。


微生态制剂自70年代首次在bob电竞登录中添加使用后,世界各国对各种微生态制剂的研发十分活跃。目前,欧美及日本等国家已将其列入bob电竞登录添加剂范畴,涌现了众多益生素/菌生产厂家和公司,品种繁多。法国已有50多种微生态制剂,美国bob电竞登录益生素销售额已超过3000万美元,日本每年使用微生态添加剂已达1000t以上,价值超过400万美元。以益生素/菌为主的功能性食品已形成新产业。据报道1996年世界各国低聚糖产量约8.5万t,主要在日本和欧洲国家,其次是北美、韩国和中国。日本在寡糖研发及应用方面居世界前列,日本20世纪70年代开始寡糖研发,80年代初批量生产异麦芽寡糖及果寡糖,到90年代开发出70余种功能性寡糖,数百个产品,产值近3亿美元。90年代以来,日本功能性低聚糖年消费量逐渐增加,从1993年2万多t,增加至1999年的3万多t,其中消费量最大品种是低聚异麦芽糖1.1万t,20世纪80年代中后期,日本首先将功能性寡糖开发为bob电竞登录添加剂。到90年代中期,日本寡糖全国产量1/3被添加到bob电竞登录中,价值约1亿美元。欧洲功能性低聚糖应用较日本略晚,目前欧洲市场主要功能性低聚糖商品有低聚半乳糖和低聚果糖,还有菊粉来源的果聚糖混合物广泛应用于食品和bob电竞登录,其聚合度2~60,其他来源低聚果糖聚合度为3~8。法国Leroux公司(1998)年产菊粉以相关产品总计2万t,现有专门协调生产和研发的欧洲菊粉协会和国际果聚糖学会。


目前,国际微生态制剂技术的发展主要呈以下态势:


①筛选更多具有直接促生长作用的优良微生物,积极利用生物工程技术改造菌群遗传基因,选育优良菌种,使其具有抗酸、抗热等能力。


②关于益生素/菌作用机制的研究应注意从动物营养代谢与微生物代谢关系方面进行研究。研究益生素/菌作用机理和方式。


③加强对益生素/菌剂型的研究,提高活菌浓度及其对不良环境的耐受力,研究真空冻干技术和微胶囊技术保护产品,采用真空包装或充氮气包装延长产品保存期。


④在益生菌的研究方面,一方面要筛选高活力菌株;另一方面通过生物技术对生产菌进行改造提高其生产性能。


⑤十分重视这类产品的安全性研究。


(5)植物提取物(中草药)产品技术研发情况


植物提取物是主要的bob电竞登录抗生素替代品之一。欧盟是国际上严禁使用bob电竞登录抗生素的最早、最大和最严的区域,欧盟成功禁用bob电竞登录抗生素,除了得益于良好的饲养管理配套措施以外,一个十分重要的物质措施是用植物提取物(中草药)替代bob电竞登录用抗生素,在成功禁用bob电竞登录抗生素中,中草药起了第一重要的作用。欧盟是成功应用bob电竞登录中草药的唯一区域。


当前,德国和法国大规模利用银杏叶进行粗加工,世界银杏叶粗提取物年销售额已达近10亿美元。另外,日本、韩国也已经成功开发了植物提取物国际市场。我国每年进口“洋中药”约10亿美元。欧美对中草药的谨慎态度正在变得宽松,而在中草药产销量最大的亚洲,中药合法化的国家不断增多,包括日本、韩国、中国、泰国等国。


中草药更被西方国家认为是朝阳产业,国际贸易上中草药其年销售额约200亿美元,并仍在以每年10%速度增长。14年前美国就立法弱化了政府对滋补品保健市场的控制,1994年颁布的《滋补品保健和教育法》“允许公司行销滋补保健品而不必严格遵守非处方药需证明其药效的规定,并且,在有效成分、剂量等方面无统一标准”。从而加大了中草药市场开放度,缩短了中草药进入美国市场的时间,结果中草药在美国滋补品市场产值过百亿美元。在欧洲,存在许多成功销售草药药品的机遇。欧洲是全球最大的草药市场,占全球草药市场近一半,产值过200亿美元。德国和法国占整个欧洲草药市场三分之二份额。


与化学合成药相比,中草药新药的研制周期短、成本低,随着中药国际认知程度的不断提高,世界各国、各大药企对中草药日益重视,积累了一些成功经验,尤其值得国内同行借鉴。


①十分重视药用植物次生代谢和次生产物的研究,这是中草药科学的重要基础;


②将组合化学应用于新型中草药筛选;


③十分重视中草药药效成分的研究,将现代药理学成功用于中草药研究,如Hamuro等(1988)报道了茯苓多糖、羟乙基茯苓多糖-3、羟乙基茯苓多糖-4、羟甲基茯苓多糖等有效活性成分的免疫功能机理,Tsinas(1999)从牛至属植物中提取的有效成分具有很强的抗菌、抗氧化和增进动物食欲的作用,并对仔猪腹泻有很好疗效;


④将现代物质分离技术和分析技术成功用于中草药研究,国外为约75%中草药提取物检测建立了HPLC标准方法。


以上特点恰好弥补了我国过分强调中草药方剂的复合与综合作用而又无法在物质科学层次上以理服人、对中草药单一物质成分重视不够的缺陷;


⑤建立了科学、现代的中草药有效成分分离提取技术与工程、设备与工艺,实现了中草药生产现代化。


⑥重视中草药替代bob电竞登录抗生素的养殖应用研究,如澳大利亚科学家研制成功Steyregg、Delacon和Biotechnik等天然植物产品,可以提高动物的生产性能,促进消化,提高抗病力等作用。


以上这些基础工作是中草药能够成功应用于bob电竞登录工业的重要前提条件。


2、国内生物bob电竞登录技术研发现状


国内生物bob电竞登录技术研发在不少方面取得了长足进步和重要成果,部分品种达国际水平;但是整体水平依然落后,缺乏战略性和基础性平台技术研究,最新分子生物学研究成果应用相对落后,对微生物与基因资源研究不重视,模仿跟进国际成熟技术为主,原因在于缺乏源头创新的政策设计和社会导向,也与立项过于刚性、考察指标硬化、产业化目标短而强有关;知不足而后能进,现就五种添加剂产品的国内现状逐一加以分析。


(1)饲用氨基酸


我国饲用氨基酸工业技术水平和生产规模与bob电竞登录工业的发展同步,近20年来从无到有发展很快,上世纪世界赖氨酸生产技术和产量由国外大企业垄断,我国的赖氨酸主要依赖从美、日、韩进口,到2005年我国赖氨酸产量占世界的60%多,出口60多个国家。近年,随着我国赖氨酸产能的迅速扩大,进口量逐年减少,出口不断增加。2006年我国赖氨酸及其盐和酯的进口量为2.48万t,出口量则增至14.30万t,从2005年起我国已成为赖氨酸的净出口国。


2006年我国赖氨酸产能达到60万t/a,产量为40万t左右,产量的猛增是造成出口跳跃性增加的主要因素。我国赖氨酸产品的主要生产企业有长春大成实业集团公司、川化味之素有限公司、泉州大泉赖氨酸有限公司、山东金玉米生化有限公司、安徽丰原生物化学股份有限公司等,其中长春大成实业集团公司是我国最大的bob电竞登录用氨基酸生产企业,目前赖氨酸产品总产能30万t/年,而这几乎就是我国赖氨酸年消费总量。2007年全国赖氨酸产能过剩约50%。


我国饲用蛋氨酸基本靠进口,2004年进口蛋氨酸85819t,同比增长17.8%。近年国产蛋氨酸发展也很快。色氨酸和苏氨酸开始少量应用,几乎全部进口。


饲用氨基酸生产存在目标氨基酸产率低、成本高、非理性的量的扩张等问题,与国际比较在研发和生产方面的差距都很大。关于重要氨基酸代谢基因工程菌研究工作尚未起步,更没有象先进国家那样进入生产领域。我国在饲用氨基酸研发方面一直处于落后地位,是bob电竞登录和bob电竞登录添加剂产业的薄弱环节,饲用氨基酸在畜牧业中重要地位、技术现状与我国消费大国的形象不对称;由于氨基酸技术研发是长线项目,尤其需要长期的积累和沉淀才能够逐渐形成自己的优势,当非一朝一夕之功和权宜之计所能成就,因此要想占有氨基酸领域一席之地和话语权必须从长计议及早下手。另一方面少数大型企业具备在短期内建起相当规模的低技术含量的氨基酸生产车间的实力,其后发优势不可小觑。随着研发投入增加和生物技术领域新技术快速发展,这些公司如大成在不长的时间内通过准确选题高起点起步、聚集国际人才和技术、占领国际市场等措施在若干方面都取得了可圈可点的进步与成果。


(2)饲用酶制剂


目前我国登记注册生产bob电竞登录用酶制剂的厂家过百家,为了从bob电竞登录应用领域分一杯羹,很多其他专业酶制剂企业纷纷通过二次技术开发迅速进入了门槛不高的bob电竞登录酶领域;开辟进入中国市场的国外公司有10多家,2007/08年全国bob电竞登录用酶制剂总产量约3万t,国内外产品在中国市场表面上势均力敌,宏观上国产品具有价格优势,外资企业产品具有质量优势。国内具有自主知识产权的bob电竞登录酶研制源头创新成果不断增加,近10年来中国农业科学院bob电竞登录研究所在转基因bob电竞登录酶研制方面、近年浙江大学和若干新兴公司在bob电竞登录酶应用研发方面取得了各具特色的成就。尤其是中国农业科学院bob电竞登录研究所作为国产转基因植酸酶的第一技术源头、北京挑战生物公司作为国产植酸酶成功产业化和占领中国半壁市场并走向欧美的龙头企业,堪称行业高技术研发和产业化的典范,为中国bob电竞登录酶和整个酶制剂产业的跨越式发展积累了十分宝贵的经验,对整个行业发展都具有借鉴意义;此外,南京农业大学韩正康与加国Manitoba大学Marquardt先生(1996)合作主持的《家禽及猪营养中的酶制剂》课题和中国农业科学院bob电竞登录研究所霍启光先生(2002)主持的《动物磷营养与磷源》课题中对四大bob电竞登录酶类---淀粉酶、非消化多糖酶、蛋白酶、植酸酶的动物营养效果研究作为中国bob电竞登录酶应用技术的开创性奠基工作,迄今依然为我国动物营养学界的代表水平。与世界一流公司的研发和产业化比较,关于bob电竞登录酶走向国际前沿致力于源头创新和取得自主知识产权成果的潜力巨大、前景良好。


国产bob电竞登录酶生产应用总体技术水平落后,生产远未形成适度规模。在此领域如何整合优势发挥规模效应也有很大空间和余地。2007/08年我国bob电竞登录酶产量约3万t产值近2亿元,在bob电竞登录工业和添加剂预混料产值中比重分别为0.04%和0.48%,目前我国加酶配合bob电竞登录比例约为10%,如按70%配合bob电竞登录添加0.2%酶制剂匡算,近期bob电竞登录酶潜在需求为10.29万t,尚有8.79万t增长空间;远期(未来10年,2008-2018)按翻倍后的1.50亿t配合bob电竞登录的70%添加0.2%酶制剂和t价7,500元计,预期我国bob电竞登录酶潜在年总需求量20万t,产值15.48亿元,在预期翻倍的bob电竞登录工业和添加剂预混料产值中比重分别升到0.28%和2.75%,比重虽小,但绝对产值尤其其发挥的四两拨千斤的催化作用是绝对值得重视的。


目前我国所有工业酶制剂总产35万t,产值7亿多元,饲用酶制剂产量近3万t占我国酶制剂产品总产量8.0%,约占中国bob电竞登录添加剂总产量10%。饲用酶制剂产值约占我国酶制剂总产值30%,占世界bob电竞登录酶总产值11%,占中国bob电竞登录添加剂总产值4%,这与世界酶产业和bob电竞登录酶产业发展趋势基本一致。不一致的地方有以下方面:


①酶制剂作为bob电竞登录用途的二次开发技术最近跟进很快,但还有差距;


②bob电竞登录酶产品技术含量不高、品种不全、品质不优,基础性研究需要加强;


③bob电竞登录酶产品t价不到1万元,有些不到0.5万元,比较起来bob电竞登录添加剂平均t价2万元,有些氨基酸价位高达5万元/t;


④3万tbob电竞登录酶产品由100家生产,总产值1.5亿元,平均1家生产300t、产值150万元,多数企业产量甚至不到中试规模,远低于盈亏平衡点;


⑤企业间恶性竞争在技术和市场各方面全面展开,急需调整结构、优化品种、适度规模。


目前研发技术是产酶微生物基因工程技术和传统育种技术并存,部分酶种达到与国际水平。毫无疑问,现代生物技术是饲用酶研究主流技术,提高产量降低成本、改进酶应用中关于质与量两方面的限制因子既是传统难题也是饲用酶今后主攻方向。


国内从90年代中期开始开展bob电竞登录用酶制剂方面的基因工程菌构建研究工作,在国家多种科学基金计划的连续资助下,十年来积累了一定数量的优良微生物和基因资源、研究材料与方法、人才队伍,尤其值得指出的是中国农业科学院bob电竞登录研究所取得了以转基因植酸酶为代表的一批国际水平的硬成果。同时借助于食品、轻工业酶制剂产业发展的已有基础积累和飞速发展的现代生物技术、和国际学术资源的转移介入,我国部分bob电竞登录酶研发有望取得突破。但须清醒看到从酶制剂的基础研发到现代化工业生产和全球化贸易网络等高层次来看,国际上诺维信公司的实力和成就稳居老大。仅就诺维信天津生产基地和北京研究院、GenecorDanisco在旧金山和上海的研究中心的软硬件而言勘称世界一流,这些大户的投资出手、战略目光、研发导向与产品品位无不意在打造百年老店,值得我们思考的重要一点是这些国际机构醒目的研究重点是新基因和新生物资源的发现发掘而不是其它。相对讲,单一bob电竞登录酶种的研发乃至产业化终属于短线项目,在条件具备能够厚积薄发有所作为的时候,我们应该有勇气和智慧问鼎纤维素酶、蛋白酶等重大bob电竞登录酶种和复合酶系等难题,以谋取长线项目的国际话语权和一席之地。


(3)饲用肽类产品


目前国内关于饲用生物活性肽集中在实验产品的应用功能研究与生产性能观察等方面和阶段,产品研制技术主要停留在采用蛋白酶水解粗蛋白质资源获得目标产物的水平上,产物是化学成分、结构信息含糊的蛋白质水解混合物,能够快速产业化的成果少或没有,或者说这类工作真正的科学意义上讲都不属于肽科学范畴,因此国内bob电竞登录肽类产业还远没有真正起步。


即使包括食品和医药用途在内迄今真正产业化的肽类产品只有乳链菌肽和谷胱甘肽,目前银象公司和红梅集团为乳链菌肽主要生产企业,多用于乳制品和肉食品的保鲜。而谷胱甘肽是一种具有多种重要生理功能的三肽。临床上用于治疗肝病、药物和重金属中毒的治疗,并可与抗癌药合用。目前,谷胱甘肽在食品、医药等领域的应用受到人们日益重视。


而以新药研究为主要目标的基于化学合成水平和分子生物学水平的基础研究刚开始,具有探索性,国内已有的成绩相当单薄,有分量的论文也是屈指可数,但是这代表未来饲用肽类产品技术研发的发展方向,值得及早重点投入,这些工作奠定bob电竞登录肽产品技术的重要基础。      国家十分重视支持肽类产品研制,从九五攻关、第一批863计划开始就从战略高度安排了人用蛋白质(肽)药物基因工程研究项目,取得了较丰富前期成果,积累了人才、材料和方法;国家十一五863计划等渠道都开始安排了bob电竞登录用肽类产品研发项目,从接近十年的实际执行情况看,预期目标设计过于前置于肽科学技术发展的基本阶段、课题目标设想过于空泛宏大而不切实际,必然很难落到实处,还不如实事求是务实性夯实必要的基础更为可靠,那些认为依靠某种抗菌肽产品研究能够替代传统的bob电竞登录抗生素的想法既不现实也缺乏科学依据。


(4)饲用微生态制剂


微生物添加剂亦称益生菌(Probiotic)和微生态制剂等,主要包括酵母菌、芽孢杆菌、乳酸菌、光合细菌。到目前为止,开发应用的饲用微生物的品种很多,但出于对菌种安全性的考虑,参考欧盟标准和医药法规,我国《bob电竞登录添加剂品种目录(2006)》准予使用的有16种。


我国对饲用微生物研究始于80年代,目前国内产品以芽孢杆菌、乳酸杆菌、酵母菌为主。以芽孢村菌为主的复合微生态制剂效果好、应用多。据统计,目前年我国微生物添加剂的产量约1万t左右,与需求相差约10倍,远远跟不上bob电竞登录工业发展的需要。2001年我国寡糖总产量1.84万t,产值约6.42亿元。bob电竞登录行业寡糖产品以异麦芽寡糖、果寡糖为主;研究技术主要是依靠特定酶分解植物性多糖原料或转移合成中间底物获得目标产品,普遍存在目标产物检测难、寡糖生产关键酶产酶水平低、后续分离技术不过关、应用配套研究不深不全、产品质量和应用效果不稳定。得益于功能性食品产业最近10多年的发展,微生态产品研发方法、技术、成果,甚至产品可直接移植到bob电竞登录产业,该领域的很多方面,畜牧业生产实践已走在了理论研究和专业法规的前面,监督管理工作相对滞后。


我国饲用微生物添加剂的应用研究开始于20世纪80年代,1984年何明清等利用微生态制剂防治雏鸡白痢除了观察到治疗效果达92.84%外,同时观察到促菌生具有明显促进雏鸡的采食量和提高增重。1987年何明清等率先研制成功8701、8801、8901等畜禽鱼用微生物添加剂。“八五”期间,国家科委对“饲用微生物添加剂”组织重点攻关,“调痢生”等动物微生物制剂纳入“八五”火炬计划。此后,大量新的微生物添加剂被推广应用。近年来,四川农大的仔猪用8501和育肥猪用8701,南京农大的“复合菌剂”,武汉大学的芽抱菌剂——特痢强,吉林农大的931活菌剂,上海的DM432菌粉,北京的增生素等产品在应用中都收到良好的效果。总的来说都具有提高bob电竞登录转化率、动物增重、机体免疫功能、防病力和降低幼畜(禽)死亡率的功能。冯定远等(2004)“JBC‘乐图’乳酸菌提高猪生产性能及改善猪肉品质的效果”成果的具体方法是:在bob电竞登录中添加0.3%JBC“乐图”乳酸菌液,40℃发酵约8h后饲喂,同时在饮水中添加0.3%JBC“乐图”乳酸菌液,通过喷雾方式净化畜舍养殖环境。此外,水产动物养殖生产中也有把沼泽红假单胞菌等光合细菌微生物添加剂使用于养殖水体中来改善水中生态环境。这一部分发展很快,尤其值得关注的是由于此类产品的功能横跨水体环境与养殖两个不同的行业与学科,在快速发展的同时,在管理上也有交叉形成的真空地带,存留一些监管隐患,值得重视。


微生物添加剂技术的发展趋势主要集中在以下方面:


①加强饲用微生物资源的开发与利用,引进国外优良菌种资源,加强菌种资源特别是极端环境特殊微生物资源的搜集;


②关注益生菌存活机理研究,细菌附、定植机制的研究以及益生作用的微生态学和分子生物学原理研究等;


③建立bob电竞登录用微生物标准实验室,这类产品安全性研究是难题也是弱项,我国兽医学界对此类产品一直颇多质疑,值得引起重视;


④应研究建立实验性动物模型、明确饲用微生态制剂作用的科学机理;


⑤建立高密度发酵方法,提高我国饲用微生物的发酵工艺和产品后加工工艺水平,以及饲用微生物添加剂加工、保存和使用水平;


⑥加强产品质量标准建设和强化监管:尤其应对生产中的菌种、活菌含量、保质期标准和商品标签规范等,制定出可操作和便于检查的细则,规范微生物产品的研制、生产、营销和使用,应尽快制订和完善针对这类特殊生物制剂的专门法规,改变行政监管落后于生产实践的被动局面。


(三)中国生物bob电竞登录添加剂产品技术发展的目标与对策


1、饲用氨基酸


(1)微生物重要饲用氨基酸的代谢组学研究,为氨基酸代谢工程研究建立必要的理论基础,这是一项长期的基础性工作,它直接决定我国在中长期目标内拥有多少发展氨基酸的话语权;


(2)重要饲用氨基酸微生物代谢工程平台技术研究;


(3)加快缺门品种研发,应用重组DNA技术和代谢工程技术解决氨基酸合成代谢瓶颈,提高生产技术水平;


(4)研究生物化工技术解决产品发酵周期长、分离提纯技术落后、产品收率低和质量不高问题。


2、饲用酶制剂


(1)重视新基因资源发掘、建库和源头创新研究:利用我国地域广阔、生态多样性与特异性条件加强新的微生物和基因资源开发研究;


(2)建立平台技术解决bob电竞登录酶性质的共性问题:应用基因工程技术、蛋白质工程技术、生化工程技术研究解决bob电竞登录酶耐高温、耐酸性、耐胃蛋白酶水解研究共性技术难题;


(3)发挥已有优势重点突破:选择少数有基础的重点酶种—(营养型、功能型、环保型)—应用基因工程技术提高产酶水平、降低生产和应用成本;


(4)加快相关配套新技术如发酵技术、分离提取技术、保护技术等研究;


(5)进行酶技术移植与交叉研究,建立bob电竞登录酶应用平台技术。


3、饲用肽类产品


(1)高起点高目标定位:国内外饲用肽类产品技术差异不大,根据已有基础条件,选好切入点有望取得国际水平成果;


(2)共性平台技术建设:建立以生物技术为主的饲用肽类产品的研发共性平台技术;


(3)产肽微生物基因工程菌构建:利用DNA重组等技术,通过生物细胞的发酵或培养来直接表达出目的抗菌肽,利用生物工程技术生产活性肽是发展方法;


(4)优化表达和分离纯化技术:应采用化学、分子生物学、生物技术等手段研制针对性更强的寡肽产品及其大规模低成本生产技术。


4、饲用微生态制剂


(1)研究建立利用生物工程技术有针对性筛选、改造动物微生态目标菌群的遗传基因的共性平台技术;


(2)研究建立动物微生态目标菌群功能性指标测量与评价的无菌动物模型系统;


(3)研究优良动物微生态菌种低成本产业化技术和活菌保护技术;


(4)突破几种重要寡糖生产的关键酶应用基因工程改造和生产的关键技术,实现这些重要寡糖生产酶和相应寡糖的低成本工业化生产技术;


(5)研究明确不同微生态产品之间生物学关系和微生态产品与动物微生态之间关系;


(6)建立国家bob电竞登录微生物菌种标准实验室(中心)和建立bob电竞登录微生物菌种鉴定的标准程序。


5、饲用植物提取物产品


(1)建立植物次生代谢产物的现代分离科学与技术,实验与工程,设备与工艺体系;


(2)强化动物代谢组学和对应的植物提取物响应研究;


(3)建立以药效成分为核心节点的组合化学与组合方剂学网络(层次、连接与系统);


(4)建立来源于药用植物以药效成分为核心的组合化学库和组合方剂库;


(5)创新植物提取物药理学研究,尝试建立植物提取物有效成分的动物应答代谢网络。


6、重视和规范bob电竞登录新产品的安全性评估、质量标准和知识产权建设


最后需要指出的是在致力于替代传统bob电竞登录抗生素的努力中,不可以指望依靠以上单一产品能够毕其功于一役,往往需要多种产品或措施的交替或配合使用,同时还需要饲养措施甚至产业政策和专业法规的积极配合、跟进与倾斜支持,这或许是生物bob电竞登录添加剂发挥作用、回避bob电竞登录抗生素弊端的实事求是的解决方案。


来源:上海市奶牛研究所


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